En dag naturfaglæreren Ryland Grace (Ryan Gosling) våkner, er han på et romskip lysår hjemmefra, uten noen minner om hvem han er eller hvordan han kom dit. Etter hvert som hukommelsen vender tilbake, begynner han å avdekke oppdraget sitt: å løse gåten rundt det mystiske stoffet som får solen til å dø ut. Han må bruke sin vitenskapelige kunnskap og uortodokse idéer for å redde alt liv på jorden fra utryddelse… men et uventet vennskap gjør at han kanskje ikke må gjøre det alene.

Project Hail Mary er basert på Andy Wiers roman med samme navn.